臨床試験成績

サーバリックス製品情報

抗体価

サーバリックスは、ターゲットであるHPV 16型および18型に対する高い抗体価が長期にわたり維持される ワクチンです。

接種後9.4年にわたり、HPV 16および18に対する抗体価が自然感染レベルの10倍以上に維持されました。

図:9.4年間における抗体価の推移[海外データ]
図:9.4年間における抗体価の推移[海外データ]Naud.PS et al.:Hum Vaccin Immunother 10(8):2147-2162,2014.
対象:
初回ワクチン接種時に、HPV 16および18血清抗体陰性、HPV 16および18を含む14タイプの発癌性HPVのDNA陰性、および細胞診が正常であった15~25歳の健康女性1,113例
方法:
第IIb相臨床試験(多施設共同無作為化二重盲検試験)。先行試験①(HPV-001試験)において、サーバリックスまたはプラセボ(アルミニウム塩のアジュバントのみ)を、0、1、6ヵ月後の3回接種し、有効性、免疫原性、安全性について評価した。継続して776例を対象に初回接種後最長6.4年間の追跡を行った先行試験②(HPV-007試験)に引き続き、ブラジルの試験に参加していた436例を対象に初回接種後最長8.4年間の追跡調査を行った。免疫原性については、プロトコルを遵守したATP-免疫原性コホート(n=305)で解析した。
安全性:
HPV-023試験における重篤な有害事象の発現率は、サーバリックス群4.5%(10/223例)、プラセボ群3.3%(7/213例)であった。臨床的に重要な有害事象の発現率は、サーバリックス群17.9%、プラセボ群11.3%、新たな慢性疾患の発症率は、サーバリックス群2.2%、プラセボ群0.9%であった。

Roteli-Martins C et al.:Hum Vaccin Immunother 8(3):2012(in press)

GMT:
geometric mean titers(幾何平均抗体価)。抗体価は対数正規分布を示すため、幾何平均値を使用している。

海外データに基づいたシミュレーション

サーバリックスの3回接種により、自然感染レベルと比較して有意に高い抗体価が少なくとも20年間維持されることが推計されました

サーバリックスの抗体価推移を3つの統計モデルで推定したところ、自然感染時に比べて、20年間にわたり十分に高い抗体価を維持することが示されました。

図:海外データに基づいたシミュレーション
図:海外データに基づいたシミュレーションNaud.PS et al.:Hum Vaccin Immunother 10(8):2147-2162,2014.
対象:
第IIb相臨床試験でサーバリックスを接種し、6.4年間の追跡調査が行われた女性393例
方法:
6.4年間の抗HPV 16抗体および抗HPV 18抗体のデータを用い、3つの統計モデルによって20年間の抗体価推移を推定した。
Power-lawモデル:
時間経過により抗体価が低下すると仮定したモデル
Modified power-lawモデル:
抗体の残存と免疫記憶の影響を考慮したpower-lawモデル
Piece-wiseモデル:
ワクチン接種後7~12ヵ月、12~21ヵ月、21ヵ月以上の3つの期間に分けて抗体価の推移を検討したモデル

David MP et al.:Gynecol Oncol 115(3 Suppl):S1-S6, 2009より改変

  • 発癌性HPVに感染するリスクは性的にアクティブである間は一生存在するため、HPV感染予防効果が長く続くことが求められています。

4価HPVワクチンとの免疫原性の比較

サーバリックスは免疫応答誘導能が高く、3回の接種によりHPV 16型および18型に対する高い抗体価が維持されました。

3回接種により、サーバリックス群では24ヵ月目まで、HPV 16および18に対する抗体価が自然感染レベルより有意に高く維持され、抗体陽転率は100%でした。

HPV 16および18に対する中和 抗体価・抗体陽転率[海外データ]
HPV 16および18に対する中和 抗体価・抗体陽転率[海外データ]Einstein MH et al.:Hum Vaccin Immunother 10:12,3435-3445,2014.
対象:
18~45歳の健康女性1,106例
方法:
第III相多施設共同無作為化観察者盲検試験。サーバリックスを0、1、6ヵ月後、または4価HPVワクチンを0、2、6ヵ月後とそれぞれ3回接種した。0、6、7、12、18、24ヵ月目におけるHPV 16および18に対する中和抗体価をPBNA(Pseudovirion-Based Neutralization Assay)法により測定した。
安全性:
臨床的に重要な症状の発現率は、サーバリックス群で40.0%(221/553例)、4価HPVワクチン群で34.7%(192/553例)であった。新たな慢性疾患および新たな自己免疫疾患の発症率は、サーバリックス群で3.6%および1.1%、4価HPVワクチン群で3.8%および1.8%であった。重篤な有害事象発現率は、サーバリックス群で4.2%、4価HPVワクチン群で4.0%であった。

Einstein MH et al.:Hum Vaccin 7(12):1343-1358, 2011より改変

有効性と安全性

サーバリックスはHPV 16型およびHPV 18型の持続感染と前癌病変の発生を予防しました。

サーバリックスは、HPV 16および18に関連した高度異形成以上の病変(CIN3+)および上皮内癌の発生を100%予防しました。

表:HPV 16および18に関連した前癌病変予防効果[海外データ]
表:HPV 16および18に関連した前癌病変予防効果[海外データ]Konno Retal.:Human Vaccin Immunother 10(7):1781-1794,2014.
  1. ※1登録時に子宮頸部からHPV DNAが検出されずHPV 16および18抗体陰性であり、1回でも接種を受けた被験者
対象:
15~25歳の女性18,644例(登録時におけるHPV DNA、HPV 16および18抗体価、細胞診の結果は問わない)
方法:
第III相臨床試験(多施設共同無作為化二重盲検試験)。サーバリックスまたは対照(A型肝炎ワクチン)を、0、1、6ヵ月後の3回接種し、有効性および安全性について、1回でも接種を受けた被験者を含めたコホートについては初回接種から平均43.7ヵ月間にわたり追跡調査を行った。なお、試験期間中の性交渉などの制限は設定されていない。
安全性:
重篤な有害事象発現率は、サーバリックス群9.0%(835/9,319例)および対照群8.9%(829/9,325例)であった。なお、ワクチン接種に関連する重篤な有害事象発現率は、両群ともに1%未満(サーバリックス群10例、対照群5例)であった。臨床的に重要な症状の発現率はサーバリックス群35.4%、対照群36.2%、新たな慢性疾患の発症率はそれぞれ3.1%、3.3%、新たな自己免疫疾患の発症率はそれぞれ1.1%、1.0%であった。

Lehtinen M et al.:Lancet Oncol 13(1):89-99, 2012より作図

CIN:
Cervical intraepithelial neoplasia(子宮頸部上皮内腫瘍)。上皮内に限局する異形成と上皮内癌のこと。子宮頸部表面の細胞が異常増殖したのが子宮頸部異形成で、前癌状態と考えられます。CIN1、CIN2およびCIN3の3段階があります。

日本人女性においても、サーバリックスはHPV 16型および18型に対する持続感染を予防しました。

日本人女性においてもサーバリックスの接種によってHPV 16および18持続感染予防効果が得られました。

表:HPV 16および18持続感染予防効果
表:HPV 16および18持続感染予防効果
対象:
20~25歳の健康な日本人女性1,040例
方法:
第II相臨床試験(多施設共同無作為化二重盲検試験)。サーバリックスまたは対照(A型肝炎ワクチン)を0、1、6ヵ月後の3回接種し、有効性、免疫原性および安全性について平均24ヵ月間の追跡調査を行った。
安全性:
臨床的に重要な症状の発現率は、サーバリックス群で17.5%(91/519例)、対照群で20.5%(107/521例)であった。慢性疾患の新たな発症率は、サーバリックス群で1%、対照群で1.2%であった。重篤な有害事象の発現率は、サーバリックス群で3.5%、対照群で3.6%であった。

Konno Retal.:Int J Gynecol Cancer 20(5):847-855, 2010・申請時評価資料より作図

「効能・効果」「効能・効果に関連する接種上の注意」、「用法・用量」、「用法・用量に関連する接種上の注意」、「接種不適当者を含む接種上の注意」等については、製品添付文書をご参照ください。